Interferon là một nhóm các protein tự nhiên được tạo ra bởi các tế bào của hệ miễn dịch ở động vật nhằm chống lại các tác nhân ngoại lai như virus, vi khuẩn, ký sinh trùng và tế bào ung thư. Bộ kích thích gen interferon (STING) giúp điều chỉnh kích hoạt hệ miễn dịch đó của cơ thể. Do đó, các loại thuốc kích hoạt STING hiện đang được thử nghiệm như một dạng liệu pháp xạ trị miễn dịch ung thư và điều trị một số bệnh nhiễm trùng. Các phát hiện từ nghiên cứu cho thấy có rất nhiều mối liên hệ về mặt chức năng chưa được biết đến giữa STING và sự chuyển hóa miễn dịch. Kỹ thuật chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) có thể xác định được tác dụng dược-lực học của thuốc kích hoạt STING.
Vào thế kỷ 19, Ilya Metchnikoff đã định nghĩa và mở rộng hiểu biết ban đầu về quá trình thực bào và vào năm 1908, tiếp tục chỉ ra một thành phần tế bào (tức là DNA) kích thích các phản ứng miễn dịch. Khoảng một thế kỷ sau, Janeway đã hình thành khái niệm về các thụ thể nhận dạng mẫu (PRR) và các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMP). Kể từ đó, chúng ta biết rằng sự nhận biết PAMP bởi các tế bào miễn dịch bẩm sinh thông qua PRR kích hoạt tạo ra một số cytokine, bao gồm cả interferon (IFN) với sự thu thập của các tế bào lympho. Nghiên cứu sau đó đã phát hiện ra rằng sự nhận biết miễn dịch bẩm sinh của DNA sợi đôi (dsDNA) gây ra các bệnh tự miễn dịch. Tuy nhiên, trước khi phát hiện ra dsDNA, một dạng protein lưới nội chất (ER) được mã hóa bởi gen TMEM173, biết đến như một chất kích thích gen IFN (STING) đã được xác định là một yếu tố quan trọng liên quan đến nhận dạng DNA trong khả năng miễn dịch bẩm sinh. Sau đó, các nhà khoa học phát hiện ra rằng cảm biến DNA tế bào trực tiếp (cGAS) kích hoạt sự biểu hiện của IFN loại 1. Ngày nay, người ta đã biết việc kích hoạt tín hiệu cGAS-cGAMP-STING bởi DNA cần thiết cho các phản ứng miễn dịch kháng khuẩn và kháng u. Sự cảm ứng tín hiệu IFN bằng STING xảy ra khi phát hiện DNA tế bào chất, có thể có nguồn gốc từ khối u hoặc vi sinh vật.
Sử dụng thuốc kích hoạt STING thông qua tiêm và uống sẽ kích thích các phản ứng mạnh mẽ chống lại các tế bào khối u ở chuột thí nghiệm bị ung thư, cho thấy đây là một giải pháp khả thi cho việc điều trị ung thư trên người. Tuy nhiên, cho đến nay, các nhà nghiên cứu vẫn chưa có cách nào để xác định độ lớn, thời gian và vị trí của quá trình kích hoạt miễn dịch. Do đó, bằng kỹ thuật xạ hình PET, các nhà khoa học của Trung tâm Ung thư Toàn diện UCLA Jonsson đã tiến hành điều tra việc sử dụng thuốc kích hoạt STING toàn thân có tạo ra những thay đổi chuyển hóa trong các tế bào miễn dịch hay không.
Xạ hình PET xác định hoạt hóa STING
Chuột thí nghiệm được điều trị bằng thuốc dẫn STING toàn thân và sau đó được chụp phương pháp quét PET sử dụng dược chất phóng xạ fluorodeoxyglucose (FDG) tiêu chuẩn. Các tế bào miễn dịch từ lá lách được phân tích bằng trình tự RNA và đo dòng chảy tế bào. Số lượng chất đánh dấu trong tế bào lympho B và T cũng được ghi nhận toàn bộ. Dựa trên số liệu thu thập, các nhà khoa học đã đánh giá tác động của điều trị STING đối với sự hấp thu chất đánh dấu, mức độ hoạt hóa tế bào lympho T và sự phát triển của khối u trên những con chuột ung thư tuyến tiền liệt hoặc tuyến tụy.
Việc sử dụng thuốc kích hoạt STING toàn than ở chuột làm tăng đáng kể sự hấp thu dược chất phóng xạ trong xạ hình PET lá lách. Phân tích các tế bào miễn dịch cho thấy có sự gia tăng dược chất phóng xạ (chất đánh dấu) trong cả tế bào lympho T và B tương quan với việc cảm ứng các dấu hiệu hoạt hóa của tế bào miễn dịch. Ở những con chuột mang khối u, việc sử dụng STING làm chậm đáng kể sự phát triển của khối u và tăng sự hấp thu dược chất phóng xạ trong xạ hình ở các tuyến lympho thứ cấp. Hailey Lee, một nghiên cứu sinh tại phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Caius Radu, Giáo sư tại Khoa Giải phẫu và Dược lý Phân tử và Y tế của UCLA và là thành viên của Trung tâm Ung thư Toàn diện UCLA Jonsson khẳng định: ngoài việc xác định các liên kết chức năng chưa từng biết trước đây giữa STING và chuyển hóa miễn dịch, nghiên cứu còn khẳng định xạ hình PET cho phép phân tích về tác dụng của liệu pháp kích hoạt STING toàn thân ở người. Điều này xác định PET như một công cụ chẩn đoán lâm sàng đối với phương pháp điều trị STING.
STING làm tăng cường tác động đến khối u PDAC [18F] FLT: (A) [18F] FLT và [18F] Hình ảnh PET/CT FDG của những con chuột mang khối u dưới da và (B) [18F] Hình ảnh FLT PET/CT của những con chuột mang khối u SUIT2-TetR-STINGR284M sau điều trị ± DOX.
Radu, tác giả chính của công bố, cho biết: Do sự kích thích quá mức của hệ thống miễn dịch dẫn đến các tác dụng phụ độc hại tiềm ẩn đối với các chất chủ vận STING, do đó điều quan trọng nằm ở việc tối ưu hóa liều lượng chính xác và lịch trình điều trị cho từng bệnh nhân. Cuộc điều tra gần đây của các nhà khoa học về xác định dấu ấn sinh học có thể áp dụng lâm sàng PET như một chỉ số để đo kích hoạt miễn dịch do chủ vận STING gây ra ở cả môi trường tiền lâm sàng và lâm sàng.
Đồng tác giả Thục Lê, trợ giảng về dược lý học phân tử và y tế tại UCLA, cho biết them: Các công cụ chụp ảnh bức xạ như vậy có thể hướng dẫn việc định lượng và lên lịch cho các chất chủ vận STING để giảm thiểu nguy cơ kích thích miễn dịch trong khi vẫn giữ được hiệu quả điều trị.
Từ khóa: PET/CT; kích thoạt STING; ung thư;
– CMD&DND –
