Dữ liệu dịch tễ học gần đây chỉ ra rằng liều bức xạ thấp như liều dùng trong chụp cắt lớp vi tính (CT) có thể gây ra các tác dụng phụ lâu dài đối với thần kinh nhận thức. Mục đích của nghiên cứu này là làm sáng tỏ những thay đổi phân tử liên quan đến sự hình thành trí nhớ trong não sau khi chịu liều bức xạ γ thấp và trung bình. Phân tích proteome của hồi hải mã, vỏ não và synaptosome được phân lập từ các vùng não chỉ ra những thay đổi trong tín hiệu hướng dẫn liên quan đến ephrin, RhoGDI và sợi trục. Phương pháp miễn dịch và định lượng miRNA chứng minh sự mất cân bằng Rac1-Cofilin liên quan đến hình thái khớp thần kinh và tín hiệu protein liên kết yếu tố đáp ứng cAMP (CREB). Phân tích proteome cũng cho thấy sự phosphoryl oxy hóa bị suy yếu, đặc biệt là trong ty thể khớp thần kinh. Điều này đi kèm với sự suy giảm sớm khả năng hô hấp của ty thể ở hồi hải mã. Tất cả các thay đổi quan sát được đều ở liều 0,5 và 2,0 Gy. Nghiên cứu này cho thấy rằng bức xạ ion hóa kích hoạt các biến đổi proteomic dai dẳng liên quan đến suy giảm synap.
Mức độ phơi nhiễm bức xạ ion hóa của con người đang gia tăng ở các nước phát triển, chủ yếu là do việc sử dụng thường xuyên các ứng dụng trong y tế. Nhiều nghiên cứu đã khẳng định tác hại của liều cao bức xạ ion hóa đối với quá trình hình thành tế bào thần kinh và chức năng của hồi hải mã; suy giảm khả năng học tập và trí nhớ. Tuy nhiên, dữ liệu dịch tễ học cho thấy liều thấp hơn đáng kể so với liều dùng trong xạ trị cũng có thể dẫn đến suy giảm nhận thức như trí nhớ và khả năng học tập kém, đặc biệt là ở trẻ nhỏ. Vẫn còn nhiều điều không chắc chắn về các cơ chế cơ bản của những tác động này. Trẻ em bị chấn thương sọ não nhẹ thường trải qua nhiều quy trình chụp CT, trong đó liều bức xạ đơn lẻ gần 0,01 Gy. Hơn 1,5 triệu trẻ em được sàng lọc bằng chụp CT hàng năm ở Tây bán cầu. Trẻ sơ sinh và trẻ em là nhóm có độ nhạy bức xạ đặc biệt cao. Một mặt, ở giai đoạn phát triển này, não còn non nớt và phát triển nhanh chóng. Mặt khác, tuổi thọ tương lai dài của chúng cho phép phát triển các chấn thương có thời gian tiềm ẩn kéo dài. Do đó, việc hiểu rõ hơn về các cơ chế sinh học của tình trạng suy giảm trí nhớ và khả năng học tập do bức xạ gây ra là điều cần thiết cho mục đích phòng ngừa.
Trong giai đoạn đầu của thời thơ ấu, thể tích chất xám trong hệ thần kinh trung ương (CNS) tăng nhanh, đạt đỉnh vào khoảng bốn tuổi. Đây là giai đoạn trưởng thành nhanh chóng của não, sự tăng trưởng đột biến của não, bao gồm các giai đoạn tăng trưởng của sợi trục và sợi nhánh thiết lập và tái tạo các mạch thần kinh. Ở loài gặm nhấm, thời gian tương ứng của sự tăng trưởng đột biến của não kéo dài từ tuần thứ hai đến tuần thứ tư sau sinh. Người ta đã chỉ ra rằng các tác nhân độc hại được dùng cho chuột sơ sinh trong khoảng thời gian nhạy cảm này có thể dẫn đến rối loạn chức năng não của chuột trưởng thành và có thể trở nên trầm trọng hơn khi tiếp xúc với bức xạ ion hóa liều thấp vào ngày thứ 10 sau sinh (PND10). Ở giai đoạn này, chỉ riêng việc tiếp xúc với bức xạ ion hóa cũng dẫn đến tình trạng thiếu hụt nhận thức thần kinh lâu dài, đặc trưng bởi những thay đổi gây viêm, thể hiện ở số lượng tế bào vi giao hoạt động tăng lên. Các yếu tố gây viêm do tế bào vi giao hoạt hóa tạo ra bao gồm IL-6, TNF-α, các loài oxy phản ứng và oxit nitric, tất cả đều đã được chứng minh là ức chế chức năng ty thể.
Dữ liệu tích lũy hỗ trợ mối liên hệ nhân quả giữa việc tiếp xúc với bức xạ sớm này và tình trạng suy giảm ty thể lâu dài trong não. Vì ty thể tập trung ở các khớp thần kinh, những thay đổi do bức xạ gây ra ở hình thái khớp thần kinh có thể ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của ty thể. Trước đây, các nhà khoa học đã chỉ ra rằng những con chuột đực NMRI được chiếu xạ ở sơ sinh cho thấy những thay đổi dai dẳng về tính dẻo của khớp thần kinh, sự phát sinh tế bào thần kinh ở người trưởng thành và tình trạng viêm thần kinh sau liều 1,0 Gy. Nhận thức đã bị suy giảm đáng kể ngay cả ở liều 0,5 Gy. Trong nghiên cứu hiện tại, các nhà khoa học sử dụng chuột cái C57BL/6J để nghiên cứu chủng và tính đặc hiệu giới tính của các tác động bức xạ. Nghiên cứu cũng bao gồm phơi nhiễm với liều thấp hơn nhiều, tương đương với liều tích lũy sau một vài lần chụp CT (0,1 Gy). Hippocampus, vỏ não và synaptosome cô lập đã được phân tích bằng cách sử dụng phương pháp proteomics, phương pháp miễn dịch blotting, transcriptomics tập trung vào con đường, định lượng miRNA và hô hấp ty thể ex vivo. Bức xạ ion hóa gây ra những thay đổi đáng kể trong các con đường truyền tín hiệu Rac1-Cofilin và protein liên kết yếu tố đáp ứng cAMP (CREB). Giảm đáng kể khả năng hô hấp ty thể hippocampus được quan sát thấy ở chuột non (4/5 tuần) nhưng không thấy ở chuột trưởng thành (24 tuần). Tuy nhiên, những thay đổi rõ rệt trong biểu hiện của các protein liên quan đến chức năng ty thể và tính dẻo của khớp thần kinh vẫn hiện diện ở chuột già sau liều 0,5 và 2,0 Gy nhưng không phát hiện được ở liều thấp hơn.
Chuột cái C57BL/6J được chiếu xạ toàn bộ cơ thể vào ngày PND10 với một lần chiếu xạ gamma (137Cs, 0,082 Gy/phút) ở liều lượng 0, 0,1, 0,5 và 2,0 Gy. Trường bức xạ đồng nhất trong phạm vi ±3% được xác minh bằng máy đo liều TLD-100. Ba lứa tuổi chuột được tiến hành trong mỗi nhóm chiếu xạ để giảm thiểu hiệu ứng giữa các lứa; chuột sơ sinh từ mỗi lứa được chiếu xạ cùng nhau. Hippocampus, vỏ não không có màng não và tiểu não từ mỗi bán cầu được lấy mẫu riêng, rửa nhẹ trong PBS lạnh và đông lạnh đột ngột trong nitơ lỏng để phân tích toàn bộ mô. Để phân lập synaptosome còn nguyên vẹn và ty thể tổng thể, các vùng não được giữ lạnh nhưng không đông lạnh cho đến quy trình phân lập cuối cùng.
Phân tích proteome định lượng toàn cầu sử dụng LC–MS được thực hiện để định lượng các thay đổi trong hồi hải mã và vỏ não 4 và 24 tuần sau khi chiếu xạ. Định lượng protein cho thấy số lượng protein mất điều hòa thấp hơn ở mức 0,1 Gy so với liều cao hơn ở tuần thứ 4 (vỏ não/hồi hải mã: 0,1 Gy, 9/4 protein; 0,5 Gy, 31/24 protein; 2,0 Gy, 14/10 protein) và ở tuần thứ 24 (vỏ não/hồi hải mã: 0,1 Gy, 6/6 protein; 0,5 Gy, 22/29 protein; 2,0 Gy, 29/11 protein). Điều đó cũng được phản ánh trong tỷ lệ protein bị ảnh hưởng so với tất cả các protein có thể định lượng (≥ 2 peptide được gắn nhãn ICPL duy nhất được tìm thấy trong n – 1 lần chạy) sau 4 tuần (vỏ não/hồi hải mã: 0,1 Gy, 1,7%/1,0%; 0,5 Gy, 5,8%/6,0%; 2,0 Gy, 2,6%/2,5%) và 24 tuần sau khi chiếu xạ (vỏ não/hồi hải mã: 0,1 Gy, 1,1%/1,6%; 0,5 Gy, 3,7%/4,0%; 2,0 Gy, 4,2%/2,1%). Một số protein mất điều hòa thuộc nhóm chức năng của protein liên kết với bộ khung tế bào/bộ khung tế bào, đặc biệt ở liều 0,5 Gy ở vỏ não (4 tuần: 0,5 Gy, 29%; 2,0 Gy, 7% và 24 tuần: 0,5 Gy, 27%; 2,0 Gy, 10%) và ở hồi hải mã (4 tuần: 0,5 Gy, 20%; 2,0 Gy, 4% và 24 tuần: 0,5 Gy, 17%; 2,0 Gy, 33%). Các protein liên quan chủ yếu liên quan đến tín hiệu liên kết với actin/actin nhưng cũng liên quan đến tín hiệu liên kết với tubulin/tubulin. Điều quan trọng là đã quan sát thấy sự gia tăng số lượng protein septin (Sept3, 5, 7, 8 và 11) tổ chức các vi sợi actin. Hơn nữa, đã ghi nhận những thay đổi trong biểu hiện của một số tiểu đơn vị của protein tubulin (Tubb) và protein sợi thần kinh (Nefh, Nefm) có liên quan đến việc duy trì kích thước tế bào thần kinh và sợi trục trưởng thành.
Hoạt động bình thường của ty thể synap là cần thiết để duy trì nhu cầu năng lượng cao cho việc tải các chất dẫn truyền thần kinh trong các túi synap. Điều này chủ yếu xảy ra ở vỏ não ngay cả ở liều 0,1 Gy nhưng chỉ ở hồi hải mã ở liều 0,5 Gy. Tổng lượng bức xạ ion hóa toàn thân ở sơ sinh làm thay đổi đáng kể và liên tục proteome ty thể trong synaptosome được phân lập từ hồi hải mã và vỏ não. Số lượng protein ty thể mất điều hòa tăng lên theo thời gian, cho thấy sự tiến triển của tổn thương ở liều bằng hoặc trên 0,5 Gy. Ngược lại, những thay đổi trong biểu hiện protein ty thể giảm theo thời gian ở liều thấp nhất (0,1 Gy) có sự phục hồi. Phù hợp với dữ liệu về proteome ty thể, ty thể được phân lập từ hồi hải mã bị chiếu xạ giảm phụ thuộc vào liều lượng ở trạng thái hô hấp 3 và trạng thái hô hấp 4 ở mức 0,5 và 2,0 Gy 4 tuần sau khi tiếp xúc với bức xạ. Mức độ biểu hiện gen và protein thay đổi của thụ thể glutamate liên kết với protein G metabotropic và những thay đổi trong con đường Rac1-Cofilin được quan sát thấy ở đây có thể dẫn đến giảm vận chuyển trục của ty thể synap đến gai dendrit và synap. Các tế bào thần kinh chính của chuột APPβ (mô hình AD) đã được chứng minh là có khiếm khuyết trong vận chuyển trục của ty thể và sinh tổng hợp ty thể so với các tế bào thần kinh kiểu hoang dã. Sự suy giảm phụ thuộc vào liều lượng trong hô hấp ty thể được quan sát thấy ở tuần thứ 4 đã biến mất ở tuần thứ 24, nhưng điều này không thể giải thích được bằng sự khác biệt do bức xạ gây ra giữa nồng độ protein và số lượng ty thể. Trong não, Phức hợp I, III và IV tạo thành ít nhất một phần siêu phức hợp I–III–IV và III–IV, có thể là một phần của respirasome thậm chí còn lớn hơn. Vì Phức hợp I, III và IV bị ảnh hưởng trong quá trình biểu hiện của chúng bởi bức xạ ion hóa, nên quá trình lắp siêu phức hợp có thể như một bước cần thiết để phục hồi khả năng hô hấp. Cho đến nay, không có nghiên cứu nào có sẵn liên quan đến tác động của bức xạ ion hóa trong quá trình hình thành siêu phức hợp ty thể.
Từ khóa: bức xạ;
– CMD –
