Ngày 25/6/2023, tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Y học Hạt nhân và Hình ảnh Phân tử (SNMMI) ở Chicago, các nhà nghiên cứu đã đưa ra kết quả đánh giá về khả năng của phương pháp xạ hình PET mới có thể cải thiện hình ảnh lâm sàng thần kinh, theo dõi chuyển hóa cholesterol ở não.
Steven Liang, từ Đại học Emory ở Atlanta đã đưa ra những phát hiện cho thấy chất đánh dấu phóng xạ của họ, được gọi là F-18 Cholestify, có thể chụp ảnh thành công các enzyme liên quan đến quá trình thoái hóa cholesterol chuyển hóa trong não thông qua xạ hình PET. Chất đánh dấu này này mở ra cho các bác sĩ lâm sàng cơ hội nghiên cứu sự thay đổi cholesterol trong các bệnh rối loạn thần kinh và thoái hóa thần kinh. Enzyme CYP46A, còn được gọi là cholesterol hydroxylase chịu trách nhiệm loại bỏ lượng cholesterol dư thừa trong não. Các bệnh thoái hóa thần kinh và rối loạn thần kinh như bệnh Alzheimer ảnh hưởng đến hoạt động của enzyme và quá trình chuyển hóa cholesterol trong não.
Mặc dù lập bản đồ định lượng của enzyme có thể hỗ trợ việc chẩn đoán và điều trị, nhưng không có phương pháp xác thực nào tồn tại để trực quan hóa quá trình thanh thải cholesterol chuyển hóa trong não. Các nhà nghiên cứu đã phát triển một phối tử phóng xạ PET nhắm mục tiêu CYP46A1 có lực gắn kết cao với CYP4A1. Đối với F-18 Cholestify, họ đã gắn phóng xạ cho phân tử CHL2205 bằng F-18. Các nhà nghiên cứu muốn thử nghiệm chất đánh dấu phóng xạ của họ bằng cách xác định độ bền phân tử của CHL2205 trong các mô hình động vật gặm nhấm, mô hình linh trưởng không phải người và những người tình nguyện khỏe mạnh thông qua các thí nghiệm bão hòa phóng xạ. Nhóm đã thực hiện chụp ảnh phóng xạ tự động trên mô não của loài gặm nhấm và thực hiện các nghiên cứu hình ảnh PET trên loài gặm nhấm, linh trưởng không phải người và tình nguyện viên là con người. Để đánh giá tiền lâm sàng, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng F-18 Cholestify có tính chọn lọc đáng chú ý đối với các vùng não giàu CYP46A trong các mô động vật gặm nhấm. Những vùng này bao gồm thể vân (0,2), vỏ não (0,3) và đồi thị (0,27). Tuy nhiên, họ cũng phát hiện ra rằng sự hấp thu của tiểu não thấp ở cả mô hình in vitro và in vivo.
Hình ảnh lâm sàng của F-18 Cholestify ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Biểu đồ cho thấy mối tương quan của PET (SUV) với các giá trị tiềm năng liên kết không thể thay thế và phân tích Western blot của CYP46A1 từ các mẫu não sau khi chết (Nguồn: SNMMI).
18F-Cholestify là chất liên kết với cytochrom P450 46A1 có thể phát hiện ra sự phân hủy cholesterol trong não động vật có vú. Cholesterol thần kinh dư thừa chủ yếu được loại bỏ bằng cách thanh thải chuyển hóa thông qua cytochrom CYP46A1. Hiện không có phương pháp nào để hình dung quá trình chuyển hóa cholesterol trong não người sống; do đó, phương pháp không xâm lấn đo lường định lượng mức độ chuyển hóa cholesterol trong não thông qua CYP46A1 có thể ảnh hưởng rộng rãi đến các lựa chọn điều trị và chẩn đoán bệnh bằng các liệu pháp nhắm mục tiêu.
18F-Cholesify. Phối tử PET này liên kết với CYP46A1 với ái lực cao (Nguồn: Science Translational Medicine, 2022)
Các nhà khoa học cũng đã xác nhận tính chọn lọc theo khu vực đối với các vùng não giàu CYP46A1 trong các nghiên cứu PET ở động vật linh trưởng không phải người và trong nghiên cứu ở người. Họ nhận thấy thông qua mô hình động học, PET có mối tương quan tốt với các điện thế liên kết không thể thay thế và với kết quả Western-blot trong các mẫu vật sau khi chết ở các loài linh trưởng không phải người. Cụ thể, các thử nghiệm liên kết đồng vị phóng xạ với các chất đồng nhất não của loài linh trưởng không phải người cho thấy hằng số phân ly cao hơn là 0,82 nanomet (nM) đối với vùng putamen của não và 1,21 nM đối với các chất đồng nhất tiểu não. Đây là một ví dụ về sự phát triển phối tử neuroPET và đã được xác nhận phối tử này ở chuột, động vật linh trưởng không phải người và con người để xác nhận tính đặc hiệu cao của nó.
Kết quả nghiên cứu đã cho thấy sự khác biệt giới tính trong quá trình chuyển hóa cholesterol giữa nam và nữ. Phụ nữ cho thấy mức độ hấp thu của não cao hơn đáng kể về mặt thống kê. Những phát hiện này chỉ ra rằng hình ảnh F-18-Cholestify PET cuối cùng được tích hợp vào các nghiên cứu lâm sàng điều tra các bệnh thoái hóa thần kinh và rối loạn thần kinh. Nhóm nghiên cứu sẽ tiếp tục chuyển công cụ hình ảnh này vào các nghiên cứu cho bệnh tâm thần phân liệt, ALS, bệnh Alzheimer và bệnh Huntington. Các công ty dược phẩm có thể phát triển các chất điều biến mới để điều trị các chứng rối loạn não liên quan đến cholesterol.
Từ khóa: PET; F-18 Cholestify; CYP46A1; dược chất phóng xạ; chuyển hóa cholesterol;
– CMD&DND –
