Bức xạ alpha, một dạng phân rã phóng xạ đặc trưng bởi sự phát ra hạt nhân Helium-4 mang năng lượng cao. Dựa trên nền tảng vật lý hạt nhân và công nghệ bức xạ tích lũy trong hai thập kỷ qua, cơ chế tương tác vật chất, hiệu ứng sinh học phóng xạ, bức xạ alpha đã có ứng dụng từ y học hạt nhân hiện đại đến năng lượng không gian và các thiết bị công nghiệp.
Trong vật lý hạt nhân, phân rã alpha là một quá trình lượng tử cơ bản xảy ra ở các hạt nhân nguyên tử nặng, không bền, nơi lực tương tác mạnh không còn đủ để duy trì sự liên kết của các nucleon chống lại lực đẩy Coulomb ngày càng tăng giữa các proton. Hạt alpha thực chất là một hạt nhân Helium-4 (4He2+), bao gồm hai proton và hai neutron liên kết cực kỳ chặt chẽ. Với khối lượng xấp xỉ 4.0015 u (6.64×10-27kg) và điện tích +2e, hạt alpha là một trong những hạt bức xạ nặng nề và mang điện tích lớn nhất được sinh ra từ các quá trình phân rã tự nhiên.
Quá trình phát ra hạt alpha thường xảy ra với các hạt nhân có số khối lớn (như Uranium-238, Radium-226, Plutonium-239). Động năng của hạt alpha phát ra là đặc trưng cho từng đồng vị mẹ, thường nằm trong khoảng hẹp từ 4 đến 9 MeV. Mặc dù mang năng lượng lớn, vận tốc của hạt alpha chỉ đạt khoảng 15.000 đến 20.000 km/s (tương đương 5-7% tốc độ ánh sáng) do khối lượng lớn của nó.2 Sự kết hợp giữa vận tốc tương đối thấp, khối lượng lớn và điện tích kép tạo nên những đặc tính tương tác vật chất độc nhất vô nhị, phân biệt hoàn toàn bức xạ alpha với bức xạ beta (electron) hay gamma (photon).
Năng lượng tuyến tính (LET) và quá trình ion hóa
Thông số vật lý quan trọng nhất quyết định hiệu quả sinh học và ứng dụng của bức xạ alpha là mức truyền năng lượng tuyến tính (Linear Energy Transfer – LET). LET được định nghĩa là mật độ năng lượng mà hạt bức xạ truyền cho môi trường vật chất trên một đơn vị quãng đường di chuyển (dE/dx), thường được đo bằng đơn vị keV/µm. Do lực tương tác Coulomb mạnh mẽ giữa điện tích +2 của hạt alpha và các electron lớp vỏ của nguyên tử môi trường, hạt alpha liên tục “kéo” electron ra khỏi quỹ đạo, gây ra sự ion hóa mật độ cực cao dọc theo đường đi của nó. Điều này dẫn đến giá trị LET của hạt alpha rất lớn, thường nằm trong khoảng 80-100 keV/µm, được xếp vào nhóm bức xạ High-LET (LET cao). Để so sánh, các bức xạ Low-LET như tia beta hay gamma có mức truyền năng lượng thưa thớt hơn rất nhiều, chỉ khoảng 0.2 – 2.0 keV/µm.
Hệ quả trực tiếp của LET cao là quãng chạy (Range) của hạt alpha cực ngắn. Năng lượng của hạt bị tiêu tán nhanh chóng qua hàng loạt va chạm. Trong không khí, hạt alpha chỉ đi được vài cm trước khi dừng lại và trở thành nguyên tử Heli trung hòa. Trong môi trường đậm đặc hơn như mô sinh học hay nước, quãng chạy này bị rút ngắn xuống chỉ còn 40-100 µm, tương đương với đường kính của vài tế bào. Đặc tính “tầm ngắn, công phá mạnh” này chính là con dao hai lưỡi, vừa hạn chế khả năng xuyên thấu từ bên ngoài (có thể bị chặn bởi một tờ giấy hoặc lớp tế bào chết trên da), vừa tạo ra khả năng tiêu diệt mục tiêu cực kỳ chính xác nếu nguồn phát nằm ngay tại vị trí cần xử lý.
Đỉnh Bragg và phân bố Liều
Hiện tượng vật lý quan trọng của hạt alpha (và các ion nặng) là đỉnh Bragg (Bragg Peak). Khi hạt alpha di chuyển qua vật chất, tốc độ mất năng lượng của nó không đồng đều. Ban đầu, khi vận tốc còn cao, xác suất tương tác thấp hơn. Khi hạt đi chậm lại ở cuối hành trình, xác suất tương tác Coulomb tăng vọt, dẫn đến sự giải phóng năng lượng cực đại ngay trước khi hạt dừng hẳn. Đồ thị phân bố liều của hạt alpha cho thấy một đỉnh nhọn ở cuối quãng chạy, cho phép tập trung liều lượng bức xạ tối đa vào một độ sâu xác định trong khi giảm thiểu liều ở vùng vật chất phía trước (vùng “plateau”). Tuy nhiên, trong ứng dụng liệu pháp alpha hướng đích (TAT) hiện nay, do các đồng vị phân rã ngẫu nhiên theo mọi hướng và khoảng cách đến nhân tế bào rất ngắn, hiệu ứng đỉnh Bragg ít được khai thác theo cách giống như xạ trị proton chùm ngoài, mà thay vào đó, tính chất ion hóa dày đặc dọc toàn bộ quãng đường đi được chú trọng hơn.
So sánh thông số vật lý và sinh học giữa các loại bức xạ ion hóa
| Đặc tính | Bức xạ Alpha (α) | Bức xạ Beta (β) | Bức xạ Gamma (γ) / Tia X |
| Bản chất hạt | Hạt nhân Helium | Electron (e-) | Photon (Sóng điện từ) |
| Khối lượng | ~ 4 u (Nặng) | ~ 1/1836 u (Nhẹ) | 0 (Không khối lượng nghỉ) |
| Điện tích | +2 | -1 | 0 |
| LET trung bình | 80 – 100 keV/µm (High-LET) | 0.2 – 2.0 keV/µm (Low-LET) | 0.2 – 2.0 keV/µm (Low-LET) |
| Quãng chạy trong mô | 40 – 100 µm (Vài tế bào) | 0.5 – 12 mm (Hàng trăm tế bào) | Xuyên thấu toàn cơ thể |
| Cơ chế tác động DNA | Gãy đôi chuỗi (DSB) phức tạp, trực tiếp | Gãy đơn, gián tiếp qua gốc tự do | Gãy đơn, gián tiếp qua gốc tự do |
| Phụ thuộc Oxy | Thấp (Hiệu quả cả khi thiếu oxy) | Cao | Cao |
Hiệu quả sinh học tương đối (RBE) và tổn thương di truyền
Hiệu quả sinh học tương đối (Relative Biological Effectiveness – RBE) là thước đo so sánh khả năng gây tổn thương sinh học của một loại bức xạ so với bức xạ chuẩn (thường là tia X 250 kVp hoặc tia gamma từ Co-60) để tạo ra cùng một mức độ hiệu ứng (ví dụ: tiêu diệt 50% số tế bào). Đối với bức xạ alpha, giá trị RBE cực kỳ cao, thường dao động từ 5 đến 20 tùy thuộc vào loại mô, loại tế bào ung thư và điểm cuối sinh học được nghiên cứu. Điều này có nghĩa là 1 Gy liều hấp thụ của bức xạ alpha có thể gây ra mức độ tàn phá sinh học tương đương với 5 đến 20 Gy của tia X. Mức tác động này xuất phát từ bản chất của tổn thương DNA. Khi một hạt alpha đi xuyên qua nhân tế bào, mật độ ion hóa dày đặc của nó tạo ra hàng loạt các sự kiện ion hóa liên tiếp trong một không gian cực nhỏ (đường kính của xoắn kép DNA khoảng 2 nm). Xác suất cao là hạt alpha sẽ cắt đứt cả hai mạch của chuỗi xoắn kép DNA tại các vị trí gần nhau, gây ra gãy đôi chuỗi DNA (Double-Strand Breaks – DSB).
Khác với gãy đơn chuỗi (Single-Strand Breaks – SSB) thường thấy ở bức xạ gamma/beta – nơi tế bào có thể sửa chữa bằng cách dùng mạch còn lại làm khuôn mẫu, gãy đôi chuỗi do alpha gây ra thường là các tổn thương phức tạp (clustered damage). Các cơ chế sửa chữa DNA của tế bào như Tái tổ hợp tương đồng (Homologous Recombination – HR) hay Nối đầu không tương đồng (Non-Homologous End Joining – NHEJ) thường bị quá tải hoặc sửa chữa sai sót nghiêm trọng khi đối mặt với loại tổn thương này, dẫn đến chết tế bào theo chương trình (apoptosis) hoặc chết do thảm họa phân bào (mitotic catastrophe). Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng chỉ cần 1 đến 5 hạt alpha đi xuyên qua nhân là đủ để tiêu diệt một tế bào ung thư, trong khi cần hàng ngàn hạt beta để đạt được kết quả tương tự.
Hạn chế của xạ trị thông thường (photon/electron) là sự phụ thuộc vào oxy. Khoảng 60-70% tổn thương DNA do bức xạ Low-LET gây ra là gián tiếp: bức xạ tương tác với phân tử nước tạo ra các gốc tự do và sau đó tấn công DNA. Oxy đóng vai trò “cố định” các tổn thương này, ngăn cản sự phục hồi hóa học của DNA. Do đó, các khối u thiếu oxy (hypoxic tumors) – thường là các khối u lớn, phát triển nhanh với hệ mạch máu kém, hoặc các vùng hoại tử – trở nên kháng lại xạ trị thông thường một cách tự nhiên. Bức xạ alpha khắc phục hoàn toàn nhược điểm này. Do cơ chế tác động chủ yếu là ion hóa trực tiếp lên phân tử DNA (direct action), hiệu quả tiêu diệt tế bào của alpha hầu như không phụ thuộc vào sự hiện diện của oxy hay các gốc tự do. Tỷ lệ tăng cường oxy (Oxygen Enhancement Ratio – OER) của alpha xấp xỉ 1.0 (nghĩa là hiệu quả trong môi trường thiếu oxy ngang bằng môi trường giàu oxy), trong khi OER của tia X/gamma là khoảng 2.5 – 3.0. Điều này biến liệu pháp alpha thành vũ khí tối thượng đối với các loại ung thư tiến triển, khối u rắn kích thước lớn hoặc các vùng di căn vi thể nằm trong môi trường vi mô nghèo mạch máu.
Ngoài tác động trực tiếp lên tế bào bị chiếu xạ, bức xạ alpha còn kích hoạt các hiệu ứng sinh học khác. Hiệu ứng Bystander effect cho phép các tế bào bị chiếu xạ alpha phát tín hiệu (qua các khe liên kết hoặc cytokine) gây tổn thương hoặc tiêu diệt các tế bào lân cận không bị chiếu xạ trực tiếp. Hơn nữa, sự phá hủy tế bào ung thư do alpha gây ra có thể giải phóng các kháng nguyên khối u và các tín hiệu nguy hiểm (DAMPs), kích hoạt hệ thống miễn dịch của cơ thể tấn công các tế bào ung thư còn sót lại ở xa (hiệu ứng Abscopal). Điều này mở ra hướng đi mới trong việc kết hợp liệu pháp alpha với các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (checkpoint inhibitors).
Sự kết hợp giữa vật lý của hạt alpha và độ chính xác của sinh học phân tử đã khai sinh ra Liệu pháp Alpha hướng đích (Targeted Alpha Therapy – TAT). Nguyên lý cốt lõi của TAT là sử dụng một “phương tiện vận chuyển” sinh học để đưa alpha đến gắn trực tiếp lên bề mặt hoặc chui vào bên trong tế bào ung thư, từ đó tiêu diệt tế bào bệnh mà giảm thiểu tối đa tổn thương cho mô lành xung quanh. Dược chất phóng xạ TAT điển hình bao gồm ba thành phần chính liên kết chặt chẽ với nhau:
– Đồng vị phóng xạ: nguồn phát alpha (như Actinium-225, Bismuth-213, Lead-212…).
– Vecto hướng đích: là phân tử sinh học có khả năng nhận diện đặc hiệu các thụ thể hoặc kháng nguyên biểu hiện quá mức trên tế bào ung thư. Các loại vecto phổ biến bao gồm:
- Kháng thể đơn dòng (Monoclonal Antibodies – mAbs): độ đặc hiệu cao, thời gian lưu hành trong máu lâu. Ví dụ: Kháng thể anti-PSMA, anti-CD33.
- Peptide và Phân tử nhỏ: kích thước nhỏ, thâm nhập mô tốt, đào thải nhanh. Ví dụ: PSMA-617, Octreotide (cho u thần kinh nội tiết).
– Chelator (Chất tạo phức): là “cái lồng” hóa học giữ chặt đồng vị phóng xạ, gắn kết nó với vecto. Việc lựa chọn Chelator phù hợp là cực kỳ quan trọng để đảm bảo đồng vị không bị tuột ra trong quá trình lưu thông trong máu. Các chelator phổ biến cho alpha bao gồm DOTA (dùng cho nhiều kim loại hóa trị 3), Macropa (đặc hiệu cho Actinium-225).
Một thách thức kỹ thuật lớn trong TAT là hiện tượng giật lùi hạt nhân. Khi một hạt alpha (khối lượng 4u) được bắn ra với năng lượng cao (vài MeV), định luật bảo toàn động lượng khiến hạt nhân con còn lại bị giật lùi với năng lượng khoảng 100 keV. Năng lượng này lớn hơn gấp ngàn lần so với năng lượng liên kết hóa học (chỉ vài eV), đủ sức bứt hạt nhân con ra khỏi phức hợp chelator-vecto.
Tổng hợp đồng vị phóng xạ Alpha tiềm năng trong y học
| Đồng vị | Chu kỳ bán rã (T1/2) | Số hạt α | Nguồn sản xuất chính | Ứng dụng lâm sàng tiêu biểu | Trạng thái |
| Actinium-225 | 9.9 ngày | 4 | Máy gia tốc (p, spallation), Generator Th-229 | Ung thư tiền liệt tuyến (Ac-PSMA), Bạch cầu | Thử nghiệm pha 2/3 |
| Radium-223 | 11.4 ngày | 4 | Lò phản ứng / Generator | Di căn xương từ ung thư tiền liệt (Xofigo) | Đã phê duyệt (FDA) |
| Lead-212 | 10.6 giờ | 1 (gián tiếp) | Generator Ra-224 | U thần kinh nội tiết (AlphaMedix), U hắc tố | Thử nghiệm pha 1/2 |
| Bismuth-213 | 46 phút | 1 | Generator Ac-225 | Ung thư bàng quang, Bạch cầu, Glioma | Thử nghiệm pha 1/2 |
| Astatine-211 | 7.2 giờ | 1 | Cyclotron | Ung thư tuyến giáp, U nguyên bào thần kinh | Thử nghiệm pha 1 |
Thị trường dược chất phóng xạ alpha được dự báo là một trong những phân khúc tăng trưởng nhanh nhất của ngành dược phẩm.
- Quy mô và Tăng trưởng: các báo cáo thị trường dự báo quy mô thị trường liệu pháp alpha hướng đích (TAT) sẽ tăng từ khoảng 200 triệu USD năm 2024 lên mức 1.1 tỷ USD đến 4.12 tỷ USD vào năm 2030.
- Tốc độ tăng trưởng kép (CAGR): dự kiến đạt con số ấn tượng 44% trong giai đoạn 2025-2030, vượt xa tốc độ tăng trưởng của thị trường thuốc ung thư nói chung.
- Động lực: sự gia tăng tỷ lệ mắc ung thư toàn cầu, nhu cầu về y học chính xác (precision medicine), và dòng vốn đầu tư khổng lồ từ các tập đoàn dược phẩm lớn (Big Pharma) thông qua các thương vụ M&A tỷ đô là những động lực chính thúc đẩy thị trường này.
Ngoài y học, mật độ năng lượng của phân rã alpha khiến nó trở thành nguồn năng lượng lý tưởng cho các ứng dụng đặc biệt nơi việc nạp/thay pin là bất khả thi:
- Máy phát nhiệt điện đồng vị phóng xạ (RTG):sử dụng nhiệt lượng tỏa ra từ sự phân rã alpha của Plutonium-238 (238Pu) để nung nóng một đầu của cặp nhiệt điện (thermocouple), tạo ra dòng điện hiệu ứng Seebeck. Bức xạ alpha sinh nhiệt lớn và dễ chắn (chỉ cần lớp vỏ mỏng), không yêu cầu che chắn chì dày như nguồn gamma, giúp giảm trọng lượng tàu vũ trụ. 238Pu (bán rã 87.7 năm, công suất nhiệt 0.57 W/g) đã cung cấp năng lượng cho Voyager 1 & 2 hoạt động hơn 45 năm ở rìa hệ mặt trời, cũng như cho xe tự hành Curiosity và Perseverance vận hành trên Sao Hỏa. Thế hệ RTG đa nhiệm (MMRTG) hiện tại cung cấp khoảng 110W điện năng ổn định.
- Pin Hạt nhân Alpha-voltaic: đây là công nghệ pin vi mô cho các thiết bị điện tử siêu nhỏ (MEMS), cảm biến từ xa hoặc thiết bị cấy ghép y tế. Khác với RTG dùng nhiệt, pin Alpha-voltaic chuyển đổi trực tiếp động năng hạt alpha thành cặp điện tử-lỗ trống trong chất bán dẫn (tương tự pin mặt trời). Pin Alpha có mật độ năng lượng lý thuyết cao hơn nhiều so với pin Beta (dùng Tritium hay Ni-63). Tuy nhiên, năng lượng quá lớn của hạt alpha (MeV) thường phá hủy cấu trúc tinh thể của vật liệu bán dẫn thông thường (Silicon), làm giảm hiệu suất nhanh chóng theo thời gian. Việc sử dụng vật liệu bán dẫn vùng cấm rộng và bền bức xạ như Kim cương nhân tạo hoặc Gallium Nitride (GaN) đã giúp nâng hiệu suất chuyển đổi lên tới 4.5% và kéo dài tuổi thọ pin, mở ra triển vọng thương mại hóa.
- Đầu báo khói Ion hóa: Sử dụng lượng nhỏ Americium-241 phát alpha để ion hóa không khí trong buồng đo, tạo dòng điện nền. Khói đi vào hấp thụ hạt alpha làm giảm dòng điện, kích hoạt chuông. Đây là ứng dụng phổ biến nhất, cứu sống hàng ngàn người mỗi năm.
- Thiết bị Khử tĩnh điện: Sử dụng Polonium-210 phát alpha mạnh để ion hóa không khí, trung hòa điện tích trên bề mặt vật liệu trong dây chuyền sản xuất giấy, nhựa, phim ảnh. Do bán rã ngắn (138 ngày), nguồn này cần thay thế định kỳ.
Từ khóa: alpha;
– CMD –
