Đồng vị phóng xạ Germanium-68 (Ge-68) là đồng vị chiến lược, đóng vai trò nền tảng trong y học hạt nhân hiện đại thông qua cơ chế của máy phát đồng vị phóng xạ (radionuclide generator). Máy phát đồng vị là giải pháp thiết yếu, cho phép cung cấp các đồng vị phóng xạ có chu kỳ bán rã ngắn, không ổn định, tại chỗ (point-of-care) mà không cần dựa vào chuỗi cung ứng phức tạp từ các lò phản ứng hạt nhân hoặc cyclotron. Hệ thống Ge-68/Ga-68 được công nhận là hệ thống máy phát phát xạ positron (positron-emitting generator system) quan trọng nhất hiện nay. Vai trò của nó trong việc cung cấp Gallium-68 cho chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) đã được so sánh với vai trò của hệ thống 99Mo/99mTc trong chụp cắt lớp phát xạ đơn photon (SPECT). Sự phổ biến của hệ thống này đã góp phần đáng kể vào việc phân cấp hóa công nghệ PET, giúp các cơ sở y tế không có cyclotron vẫn có khả năng thực hiện các quy trình chẩn đoán hình ảnh phân tử tiên tiến.
Đặc tính vật lý hạt nhân của Ge-68 là yếu tố quyết định tính ổn định và tuổi thọ của hệ thống máy phát. Đồng vị Ge-68 có chu kỳ bán rã dài, được xác nhận chính thức là 270.93 ngày hoặc 270.95 ngày. Chu kỳ bán rã kéo dài này cho phép máy phát duy trì khả năng cung cấp đồng vị con Ga-68 trong một thời gian dài, thường được quy định là hơn một năm. Ge-68 phân rã 100% bằng cơ chế Bắt giữ Điện tử (EC) để tạo ra đồng vị con Ga-68. Ga-68 là đồng vị phát xạ positron lý tưởng cho hình ảnh PET với chu kỳ bán rã ngắn chỉ 67.62 phút. Khoảng 89% các sự kiện phân rã là Phát xạ Positron (beta+), cung cấp độ phân giải hình ảnh cao.
Sự khác biệt lớn về chu kỳ bán rã giữa Ge-68 (mẹ, ~271 ngày) và Ga-68 (con, ~68 phút) thiết lập trạng thái Cân bằng phóng xạ thế kỷ (Secular Equilibrium). Trong trạng thái này, tốc độ phân rã của đồng vị con gần như bằng tốc độ hình thành của nó từ đồng vị mẹ, cho phép Ga-68 được rửa giải (elute) ra khỏi máy phát hàng ngày với hoạt độ phục hồi nhanh. Tính chất ổn định và tuổi thọ cao của Ge-68 là nguyên nhân trực tiếp cho tính kinh tế và vượt trội của máy phát, cho phép các trung tâm y tế duy trì khả năng cung cấp PET mà không phụ thuộc vào chuỗi cung ứng đồng vị ngắn hạn phức tạp (18F).
Đặc Tính Hạt Nhân và Vật Lý Chủ yếu của Ge-68 và Ga-68
| Đồng vị | Chu kỳ Bán rã | Cơ chế Phân rã | Phân rã Chính (%) | Sản phẩm Phân rã | Năng lượng Positron |
| Ge-68 | 270.93 – 270.95 ngày | Bắt giữ Điện tử (EC) | 100% | Ga-68 | Không áp dụng |
| Ga-68 | 67.62 phút | Positron | 89% | Zn-68 | 1.899 MeV |
Lịch sử của Ge-68 bắt nguồn từ việc khám phá nguyên tố Germanium (Ge). Nguyên tố này được nhà hóa học người Đức Clemens Winkler phát hiện vào năm 1886, sau khi nhà khoa học người Nga Dmitri Mendeleev đã dự đoán sự tồn tại và tính chất của nó (dưới tên gọi “eka-silicon”) vào năm 1869. Germanium được đặt tên theo quê hương của người khám phá, Đức (Germany). Khái niệm về máy phát đồng vị phóng xạ positron đã được thiết lập từ rất sớm. Cột mốc quan trọng nhất là vào năm 1960, khi G.I. Gleason lần đầu tiên mô tả máy phát positron trong bài báo mang tính biểu tượng có tiêu đề “A Positron Cow”. Máy phát ban đầu của Gleason sử dụng kỹ thuật chiết lỏng-lỏng, một hóa học tách chiết phức tạp và không thực sự phù hợp để sử dụng đại trà trong môi trường lâm sàng. Sự phát triển vượt bậc diễn ra vào năm 1964, khi Yano và Anger giới thiệu thiết kế máy phát dựa trên pha rắn (solid phase generator). Thiết kế này sử dụng dung dịch edetate (EDTA) để rửa giải Ga-68 dưới dạng phức chất 68Ga-EDTA. Đây là bước đột phá mở đường cho các ứng dụng lâm sàng ban đầu, đặc biệt là trong chẩn đoán hình ảnh não.
Các máy phát ban đầu dựa trên EDTA tạo ra phức chất 68Ga-EDTA, một dạng trơ. Tuy nhiên, để mở rộng phạm vi ứng dụng trong hóa học dược phẩm phóng xạ, cần phải có Ga-68 dưới dạng cation tự do Ga(III). Do đó, các thập niên 1970 và 1980 đã chứng kiến sự phát triển tập trung vào các máy phát có khả năng cung cấp Ga(III) cation. Bước ngoặt lớn là vào cuối thập niên 1990 và đầu thập niên 2000, khi các máy phát thương mại bắt đầu xuất hiện, thường sử dụng các vật liệu hấp phụ như Titan Dioxit (TiO2) và rửa giải bằng axit hydrochloric (HCl) nồng độ thấp (ví dụ: 0.1 M HCl). Việc thu được 68Ga3+ dạng cation là yếu tố kích hoạt sự bùng nổ của 68Ga-PET, vì nó cho phép dán nhãn hiệu quả các phối tử sinh học phức tạp (chelator) như DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N’,N”,N”’-tetraacetic acid). Sự phát triển này song hành với sự ra đời của các phối tử somatostatin (SST). Đỉnh điểm là vào năm 2001, khi nghiên cứu lâm sàng đầu tiên về 68Ga-DOTATOC PET được công bố, xác lập tiềm năng to lớn của đồng vị này trong hình ảnh các khối u thần kinh nội tiết (NETs). Kể từ đó, 68Ge/68Ga đã trở thành tâm điểm của y học hạt nhân hiện đại.
Ge-68 là đồng vị được sản xuất trong máy gia tốc. Lộ trình sản xuất chính thức là bắn phá proton vào mục tiêu Gallium (Ga) tự nhiên thông qua phản ứng natGa(p, x)68Ge. Quá trình này được thực hiện ở các cơ sở sản xuất chuyên biệt. Sau khi chiếu xạ, vật liệu đích được xử lý hóa học để tách Ge-68. Quy trình này thường bao gồm hòa tan và chiết lỏng-lỏng (dissolution and liquid-liquid extraction). Mục tiêu là đạt được độ tinh khiết hạt nhân cao, thường là lớn hơn 99%. Sản phẩm cuối cùng thường ở dạng Germanium (IV) trong dung dịch HCl < 1\N, với nồng độ hoạt độ lớn hơn 370MBq\mL(>10mCi\mL). Chương trình Đồng vị của Bộ Năng lượng Hoa Kỳ (DOE) đã đóng vai trò quan trọng trong việc sản xuất và phân phối Ge-68 trong nhiều năm, phục vụ mục đích nghiên cứu và thương mại. Tuy nhiên, để đảm bảo tính bền vững và sự phát triển thị trường, DOE đã tiến hành chuyển giao trách nhiệm sản xuất và phân phối Ge-68 một phần sang khu vực tư nhân. Quyết định chuyển giao này được coi là một thành công, thể hiện sự trưởng thành của thị trường Ge-68. Các tiêu chí cho sự chuyển giao bao gồm việc phải có năng lực sản xuất và phân phối rõ ràng của tư nhân, sự cạnh tranh hiệu quả trên thị trường, cam kết về nguồn cung ổn định, và đảm bảo giá cả hợp lý để khuyến khích nghiên cứu và phát triển (R&D) liên tục.
Sự thành công của hệ thống máy phát 68Ge/68Ga đã tạo ra nhu cầu lớn đối với 68Ga. Tuy nhiên, sự phát triển gần đây trong công nghệ cyclotron đã đặt ra một phương pháp sản xuất 68Ga trực tiếp cạnh tranh. Sản xuất Ga-68 trực tiếp bằng cyclotron, thường thông qua việc bắn phá 68Zn (kẽm-68) mục tiêu rắn hoặc dung dịch, có khả năng đạt sản lượng cao hơn nhiều so với máy phát. Khả năng sản xuất khối lượng lớn này giúp giảm đáng kể chi phí trên mỗi liều hóa dược phóng xạ so với hệ thống máy phát hiện tại. Trong khi đó, việc sản xuất bằng mục tiêu dung dịch, mặc dù có thấp hơn mục tiêu rắn vẫn là một giải pháp thay thế hiệu quả về chi phí cho các cyclotron năng lượng thấp. Phương pháp này không đòi hỏi cơ sở hạ tầng mục tiêu rắn phức tạp và loại bỏ bước hòa tan mục tiêu rắn tốn kém.
Sự xuất hiện của cyclotron sản xuất 68Ga với số lượng lớn đã tạo ra một sự phân khúc hậu cần rõ rệt trên thị trường. Máy phát 68Ge/68Ga tiếp tục giữ vị thế thống trị tại các trung tâm y tế nhỏ, phi tập trung và các nước đang phát triển nhờ tính tiện lợi, tuổi thọ dài (>1 năm), và chi phí đầu tư ban đầu thấp hơn. Ngược lại, cyclotron sẽ phục vụ các trung tâm sản xuất khu vực hoặc quốc gia, nơi khối lượng sản xuất lớn và nhu cầu giảm chi phí đơn vị là ưu tiên hàng đầu.
So sánh Các Phương pháp Sản xuất 68Ga
| Phương pháp | Ưu điểm Chủ yếu | Hạn chế Chính | Đối tượng Mục tiêu |
| Máy phát | Sẵn có tại chỗ, ổn định, chu kỳ sử dụng dài (>1 năm) | Giới hạn sản lượng (mCi), chi phí trên mỗi liều cao hơn ở quy mô lớn | Các trung tâm phi tập trung, sản xuất kit lạnh |
| Cyclotron (Mục tiêu rắn) | Sản lượng rất cao (Ci quantities), tiềm năng giảm chi phí đáng kể | Yêu cầu hạ tầng phức tạp, chi phí đầu tư cao | Các trung tâm sản xuất tập trung, nhà phân phối quy mô lớn |
| Cyclotron (Mục tiêu dung dịch) | Không cần cơ sở hạ tầng mục tiêu rắn, thuận tiện cho cyclotron năng lượng thấp | Sản lượng thấp hơn mục tiêu rắn, thời gian xử lý dài hơn | R&D, các trung tâm muốn sản xuất 68Ga mà không dùng máy phát |
Ngoài vai trò là đồng vị mẹ cho hình ảnh chẩn đoán, Ge-68 còn giữ vai trò kép là một tiêu chuẩn đo lường (metrological standard) quan trọng trong lĩnh vực PET. Nhờ chu kỳ bán rã dài (271 ngày), Ge-68 là lựa chọn hàng đầu để tạo ra các nguồn tham chiếu dài hạn, được sử dụng để hiệu chỉnh và chuẩn hóa các máy quét PET 2D và 3D. Các nguồn hiệu chỉnh dựa trên Ge-68 được thiết kế đặc biệt nhằm hiệu chỉnh các máy đo hoạt độ cho việc đo lường 18F (đồng vị PET phổ biến nhất). Điều này đảm bảo tính truy vết (traceability) đến các tiêu chuẩn quốc gia cho cả hai đồng vị, giữ vững độ chính xác của các nghiên cứu PET. Hơn nữa, các nguồn phantom rắn Ge-68 đã được phát triển để xác định độ đồng nhất và hiệu suất tuyệt đối của hệ thống, điều kiện tiên quyết để đảm bảo tính so sánh của dữ liệu định lượng trong các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm.
Dù máy phát 68Ge/68Ga mang lại lợi thế về hậu cần, việc sử dụng và vận hành chúng vẫn phải tuân thủ nghiêm ngặt các quy định an toàn bức xạ và GMP. Cần có các biện pháp che chắn hiệu quả, găng tay chống thấm nước, và các module tự động hóa để giảm thiểu phơi nhiễm cho nhân viên y tế. Bệnh nhân cũng được khuyến cáo uống đủ nước và đi tiểu thường xuyên sau khi tiêm để giảm thiểu phơi nhiễm bức xạ tích lũy.
Từ khoá: Ge-68;
– CMD –
